要实现对病人的精准医疗,第一步就是基因检测:癌症是基因组疾病,利用DNA测序技术确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因,来诊断或治疗患者的疾病。最新的TCGA以高通量基因测序分析为技术支持,目标是绘制不同种类肿瘤基因的分子变化的完整图谱,为肿瘤预防、早期发现、治疗等提供更深入的理解。第二步就是基因大数据库的建立:生物及医学研究已成为数据密集型科学,组学和大数据是当前决定精确医学发展的一个基础,在推进精准医疗实施的过程中,建立一个整合肿瘤遗传信息与肿瘤疗效数据的信息平台,建立一个对科学家和临床医生同样适用的分子信息和临床知识整合系统。第三步是精准的药物靶向治疗:以大数据分析结果作为参考,根据患者的基因和所处的环境来为其定制个性化治疗方案的过程,即在合适的时间,给合适的患者,进行合适的治疗。
分子标志物的确定是肿瘤精准医学的重要研究内容之一,是揭示肿瘤发生以及分型的重要依据。 以下介绍常见及最新分子标志物:
EGFR:是吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期NSCLC的疗效预测因子,推荐对初治的晚期NSCLC进行EGFR突变的检测,并根据EGFR突变状态决定患者的治疗策略。
间变性淋巴瘤激酶融合癌基因(即ALK基因重组)和ROS1重排:是预报性生物标志物,已在NSCLC患者的一个小亚组中确定;两者均预测受益于克唑替尼。
k-ras:分为正常状态(野生型)和异常状态(突变型)两种类型,KRAS突变是晚期NSCLC小分子TKI抑制剂治疗不能获益的预测因子,但争议较大。靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗对于未发生KRAS基因突变的患者有效率可达到60%,而对已发生KRAS基因突变的患者则完全无效,也就是说只有k-ras野生型患者才能从西妥昔单抗的治疗中获益。
BRAF:位于人类染色体7q34,其功能编码区由2510对碱基组成,编码MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,该酶将信号从RAS转导至MEK1/2,从而参与调控细胞内多种生物学事件。BRAF基因突变在多种恶性肿瘤细胞中都有报道。对于那些KRAS基因为野生型、但存在BRAF基因V600E(1799T>A)突变的患者,抗EGFR单抗治疗无效。值得注意的是,BRAF突变除了是预测性指标(predictive factor)之外,还是一个预后指标(prognostic factor),BRAF突变的转移性结直肠癌mCRC患者预后不良 。
ERCC1:ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子,但还不足以推荐临床常规检测,共识级别为2B,因为尚无Ⅲ期临床研究数据支持。
PIK3CA:研究发现,有PIK3CA突变的肿瘤细胞使用针对EGFR的靶向药物(Lapatinib)会产生耐药性,因此,PIK3CA也常用于预测化疗难治性CRC对抗EGFR治疗的耐药性。
BRCA1:是重要的抑癌基因,它编码的BRCA1蛋白在DNA损伤修复、基因转录调节、中心体复制、细胞周期调控和细胞凋亡等过程中起重要作用,BRCA1基因表达水平的检测也常用于预测患者对铂类药物的敏感性。
TYMS mRNA:TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好,中位生存期较长;反之,TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。
RRM1:RRM过表达可作为吉西他滨耐药的预测因子,但尚不足以推荐常规检测,共识级别为2B。
HER2:是原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)的简称,它们是乳腺癌生物学的标志物,可以作为乳腺癌化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗和预后评估的重要指征。
NTRK基因:2018年11月26日泛肿瘤组织靶向抗癌药VITRAKVI拉罗替尼上市,用于治疗携带 NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。这就意味着不管是什么种类的肿瘤癌症(组织/细胞/部位),只要有NTRK基因融合,就可以使用 larotrectinib(拉罗替尼)进行治疗。
微卫星不稳定性(MSI):反应MMR是否工作良好,具有错配修复缺陷(DMMR)或者高度微卫星不稳定性(MSI-H)在免疫治疗中可获益。
肿瘤突变负荷负TMB:定义通常是基因组中每1Mb蛋白区的平均突变个数,TMB作为肿瘤免疫治疗标志物一哥的地位,可以被认为是预测免疫治疗效果的独立因子。
PD-1、程序性死亡配体( programmed death ligand 1,PD-L1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原:均为免疫检查点抑制剂。PD1 抗体已成功应用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤的治疗,目前,PD-1 /PD-L1 抑制剂已经完成 III 期临床研究,且 Nivolumab 及 Pembrolizumab 已经被美国食品药品监督管理局批准用于非小细胞肺癌的一线治疗,PD-1 抗体针对乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、皮肤癌、胃癌、肝癌等其他各种肿瘤的临床试验均在进行中,有望成为广谱治疗肿瘤的免疫药物。
POLE:POLE基因的突变,被认为与免疫治疗的效果相关,因为POLE基因也是参与DNA修复的,所以它的突变与免疫治疗的效果相关的原理可能与MMR基因类似。
DNA甲基化:《Lancet 呼吸医学》发表了一篇新的文章,表示DNA甲基化可能成为PD-1免疫治疗最新预测标志物。
除了针对肿瘤的驱动基因开发药物并进行治疗外, 目前疟原虫免疫疗法也是热门:2018年12月24日在 中科院举办的SELF格致论道讲坛“粤见未来”主题活动上,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平教授向全世界宣布,由他带领的科学研究团队经过十多年的奋力拼搏,用疟原虫感染的免疫学方法成功地治愈了晚期癌症!疟原虫感染通过激活天然免疫和特异性免疫反应并抑制肿瘤血管生成,进而抑制肿瘤生长和转移。疟原虫免疫疗法可以杀死各种类型的癌细胞,无论是肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤。