“妇科肿瘤医师永远不会忘记的ESMO年会，这将进一步改变卵巢癌治疗的历史。”
2019年9月27日-10月1日，一年一度的肿瘤学盛会欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙-巴塞罗那召开。本届ESMO年会的Presidential Symposium中同一时间发布了3项PARP抑制剂用于卵巢癌一线维持治疗的III期临床数据，可谓一时无两，被认为是“妇科肿瘤医师永远不会忘记的ESMO年会，这将进一步改变卵巢癌治疗的历史”。卵巢癌，这一威胁众多女性生命健康的沉默杀手在靶向药物的开发浪潮中，终于有了更好的解决方案。
当地时间9月29日，在巴塞罗那举行的ESMO卵巢癌治疗新进展研讨会上，《医学界》邀请来自国内的妇瘤领域顶级专家：复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授、中山大学肿瘤防治中心刘继红教授、中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授、北京协和医院吴鸣教授、四川大学华西第二医院彭芝兰教授、北京大学人民医院崔恒教授、东南大学附属中大医院蔡云朗教授等参加本届ESMO的中国妇瘤专家，共同探讨诸多新进展下的卵巢癌治疗选择如何布局。
基于协同致死原理的PARP抑制剂研发历程已长达半个世纪，伴随着Study19（第一项评估PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验）、SOLO 2（Ⅲ期研究，评价PARP抑制剂奥拉帕利在铂类敏感复发的BRCA1/2突变卵巢癌患者中的疗效和耐受性）、SOLO 1（Ⅲ期临床研究，用于评估与安慰剂相比，奥拉帕利作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性）等卵巢癌治疗领域众多里程碑研究结果一一报道，奥拉帕利逐渐将卵巢癌维持治疗向前推进，覆盖更多的患者。
本次专家研讨会邀请吴小华教授和刘继红教授作为会议主席。会议在吴小华教授的简单开场后，首先由来自中山大学孙逸仙纪念医院的林仲秋教授就卵巢癌一线维持治疗新策略展开精彩演讲。
基于维持治疗的研究进展——新诊断卵巢癌治疗的策略变化
林教授从去年ESMO公布的SOLO1数据开始介绍，用“燃”字精准概括了SOLO1的卓越数据（图1）：中位随访时间41个月后，奥拉帕利组依然没有达到中位无进展生存（PFS），而安慰剂组中位PFS为13.8个月，TFST（到首次后续治疗时间，Time to first subsequent therapy or death）51.8个月。这样卓越的战绩，恐怕很难被超越。奥拉帕利在携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者中一线维持治疗的不二选择地位，一时间很难撼动。
图1 SOLO1荣登《新英格兰医学杂志》
图2 2018年ESMO SOLO1数据公布
然而，前进的路上，挑战一直都有。林教授指出SOLO1 只使约20% BRCA突变患者获益，约80%的无BRCA突变患者怎么办？其他PARP抑制剂效果如何？联合抗血管生成药物应如何选择？这些问题需要进一步的解答。
PAOLA-1/ENGOT-ov25是一项针对含铂化疗和贝伐珠单抗治疗后的新诊断晚期卵巢癌患者，进行奥拉帕利和贝伐珠单抗维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的研究。该研究入组的患者为无论BRCA突变或手术残余病灶与否的新诊断晚期卵巢癌患者，旨在评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗的疗效和安全性（研究设计，图3）
图3 PAOLA-1研究设计
林教授总结PAOLA-1研究：1、入组范围更广，不受手术结果或BRCA突变状态限制。2、贝伐珠单抗+奥拉帕利一线维持治疗（对比贝伐珠单抗单药维持），在总入组人群中改善了PFS（22.1个月 vs 16.6个月，图4）。3、BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）阳性患者PFS获益最大（BRCA突变：37.2个月 vs 21.7个月，HRD阳性：37.2个月 vs 17.7个月，图5和图6）。4、安全性与既往试验基本一致，两种药物的不良反应未出现交叉重叠，耐受性和生活质量不受影响。
图4 PAOLA-1研究ITT人群（无论基因突变状态）PFS分析
图5 PAOLA-1基于tBRCAm-PFS分析
图6 PAOLA-1基于HRD-PFS分析
林教授特别指出奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组，高血压这一不良事件发生率甚至低于贝伐珠单抗单药，这一现象值得思考。
PAOLA-1与同时公布的PRIMA的对比，是卵巢癌一线维持治疗的热门话题。林教授客观的比较了两个临床研究：1、入选人群不同：PAOLA-1研究不排除III期手术达到R0的患者，PRIMA排除了这部分患者等；2、治疗方案和对照组不同：PRIMA单药对比安慰剂，PAOLA-1是奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药；3、主要研究终点评价方法不同：PAOLA-1研究为研究者评估的PFS，PRIMA为独立盲法评估的PFS，一般认为研究者评估更为严格一些（图7）。
图7 PAOLA-1与PRIMA研究设计的不同
林教授也提到：PAOLA-1与PRIMA不是头对头研究，很难仅仅通过数值进行比较好坏。但是HR值（相比对照组，降低疾病进展或死亡的相对风险比）也许有部分可借鉴的意义，但需注意两个研究的对照组不同，因此也需要谨慎看待（图8）。整体对比，PAOLA-1 对BRCA突变和HRD阳性这部分人群的HR值相对更好，PRIMA对HRD阴性人群的HR值更好。但PRIMA研究中HRD阴性人群，尼拉帕利相比安慰剂组仅延长2.7个月的PFS（8.1个月 vs 5.4个月）是否具有临床意义，值得探讨。
图8 PAOLA-1与PRIMA研究各亚组的HR值
从不良事件（AE）来看，超过三级以上AE，PRIMA比例：70.5%，PAOLA-1：57%，SOLO1：38.2%。中断治疗和减量来看，PRIMA发生比例也高于PAOLA-1和SOLO1（图9）。
图9 PAOLA-1、PRIMA和SOLO1研究中安全性比较
林教授总结卵巢癌一线维持治疗策略（图10）：BRCA突变患者一线首选奥拉帕利；HRD阳性首选奥拉帕利联合贝伐珠单抗；HRD阴性首选贝伐珠单抗。
图10 卵巢癌一线维持治疗新策略
而这一切选择的基础是进行基因检测将患者进行分子分型，BRCA和HRD都应该进行检测，这能为治疗指明方向。
林教授演讲结束后，来自北京协和医院吴鸣教授总结PAOLA1研究的意义，认为BRCA突变和HRD阳性的结果没有争议、非常明确，从非劣性角度来看，奥拉帕利联合贝伐珠单抗针对HRD阳性人群似乎跟单药贝伐珠单抗疗效类似，这并不意味着没有疗效，因为贝伐珠单抗本身就是一个有疗效的药物。同时吴教授提出这些新的数据，对临床实践进行HRD检测提出了新要求。
四川大学华西第二医院彭芝兰教授说卵巢癌奋斗了好多年，守得云开见月明，终于迎来了新希望，给临床医生与卵巢癌进行斗争提供了武器。同时也提出，手术质量对预后的重要影响，患者能够更大获益。卵巢癌治疗，任重道远！
复发性卵巢癌靶向治疗进展——靶向和化疗方案的整合与替代
会议第二个环节，来自北京大学人民医院崔恒教授就“复发性卵巢癌靶向治疗进展——靶向与化疗方案的整合与替代”治疗展开演讲。
崔教授从三个方向讨论：1、PARP抑制剂在铂敏感复发性卵巢癌的应用；2、PARP抑制剂在铂耐药复发性卵巢癌的探索；3、ESMO2019其他作用机制在复发性卵巢癌的探索进展。
首先，铂敏感复发卵巢癌维持治疗，多项研究均证实，PARP抑制剂作为卵巢癌维持治疗可以显著延长PFS，已成为标准方案。并且已获NCCN指南2A类推荐：铂敏感复发后经含铂化疗达到部分或完全缓解的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，可考虑使用奥拉帕利等3种PARP抑制剂维持治疗。这可以认为是PARP抑制剂和含铂化疗方案的整合，含铂化疗使肿瘤达到缓解，然后PARP抑制剂维持治疗使缓解状态持续延长。
在铂敏感复发卵巢癌治疗上，SOLO-3：后线单药治疗疗效来看，ORR（客观缓解率）72%和PFS 13.2个月证实了奥拉帕利单药治疗的疗效显著，为后线PSR gBRCAm（铂敏感复发生殖系BRCA突变）患者提供新的选择。PARP抑制剂联合抗血管生成治疗：对扩展BRCA突变阴性患者疗效提供了可能。但目前尚没有PARP抑制剂和含铂化疗对比的研究数据，因此还不能定论这些靶向药物可以替代含铂化疗，除非患者对铂过敏或不愿意接受化疗等。
对于铂耐药复发卵巢癌，非铂化疗疗效有限：ORR为15%左右，PFS约3个月。PARP抑制剂对于BRCA突变患者的单药治疗显示出比非铂化疗更好的疗效，Study42和CLIO研究中奥拉帕利的ORR达到30%-36%。对于BRCA突变阴性患者，PARP抑制剂单药治疗的数据较少，CLIO研究中奥拉帕利对这部分患者的ORR为13%。
本次ESMO公布的BAROCCO研究显示（图11），针对铂耐药复发患者，奥拉帕利+西地尼布的连续用药方案，对整体人群的疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）达到84.6%（化疗对照组为54.1%）（图12）。奥拉帕利联合西地尼布对gBRCA突变阴性的铂耐药复发患者也具有明显疗效，中位PFS延长至5.8个月（化疗对照组为2.1个月）（图13）。
图11 BAROCCO研究在ESMO2019公布数据
图12 BAROCCO研究，奥拉帕利联合西地尼布对铂耐药患者的疾病控制率
图13 奥拉帕利联合西地尼布对BRCA突变阴性患者铂耐药患者的PFS延长 演讲最后，崔教授还对ESMO2019其他作用机制在复发性卵巢癌的探索进展进行了介绍。对未来解决未满足的临床需求提出了展望（图14）。
图14 ESMO2019大会公布的其他机制药物治疗复发性卵巢癌的数据
崔教授演讲结束后，与会专家就PARP抑制剂的临床进展结合国内临床实践，对卵巢癌治疗如何排兵布阵，手术的规范，BRCA、HRD检测的要求，未来可能的方向进行热烈讨论。提出早期诊断、手术难度、复发及耐药患者治疗三大瓶颈，并且充分肯定奥拉帕利已有的数据，认可其疗效与安全性。
蔡云朗教授主持讨论环节，总结道：卵巢癌复发后治疗非常困难，也是我们临床一直特别关注的问题。目前来看，奥拉帕利在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗已成为标准选择；SOLO3研究中奥拉帕利单药治疗gBRCA突变的铂敏感复发患者的显著疗效，也为部分患者提供了新的治疗选择。对于铂耐药复发患者，CLIO研究和本次ESMO大会的BAROCCO研究中，奥拉帕利也表现出优于非铂化疗。这些靶向药物的进展，为复发卵巢癌带来新的选择，也希望后续有更好的数据出来。
蔡教授认为，从这次ESMO发布的几项研究可以看出，PARP抑制剂对HRD阳性患者疗效非常好，这扩大了之前仅BRCA突变的显著获益人群，非常期待国内能迅速跟进相应检测的临床应用，筛查出更多HRD阳性患者，让更多患者在奥拉帕利治疗中获益。
刘继红教授最后对会议进行了总结：新药物走上临床，需要越来越多的临床证据积累，接受临床实践的考验。在此之前，规范当先。
参考文献
[1] ClinicalTrials.gov identifier： NCT02477644This study was sponsored by ARCAGY Research
[2] Ray-Coquard I et al. Presentation LBA2_PR presented at ESMO Annual Conference 2019， 27 September - 1 October， Barcelona， Spain
[3] NCCN. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. 2018.V1
[4] Penson PT et al. J Clin Oncol 37， 2019 (suppl; abstr 5506);
[5] Vanderstichele A， et al. 2019 ASCO Abstract 5507.