本文来源：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界CSCO报道组（粗人）
第22 届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会于9月18日在厦门顺利召开，在19日创新药物临床研究专场1中，来自多家医院的研究者为我们介绍了最新的肿瘤临床药物研究。
01 GEMSTONE302研究：含铂化疗±CS1001治疗IV期肺癌，仍在进行中
上海市肺科医院周彩存教授带来了GEMSTONE302研究，比较CS1001联合含铂双药化疗与安慰剂联合含铂双药化疗在IV期非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的疗效与安全性的多中心、随机、双盲试验的III期研究。CS1001是由OMT转基因大鼠平台开发的国内首个全长全人源程序性细胞死亡因子配体1（PD-L1）靶向免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。可特异性结合PD-L1，阻断其PD-1的结合。入组标准包括未接受过治疗的IV期NSCLC（鳞状和非鳞状细胞癌），具有可测量的病灶，PS 0-1分，无已知ROS1、ALK融合、RET突变，EGFR野生型，脑转移病灶需要为稳定病灶。研究拟纳入480例患者，按2：1分为研究组与对照组。研究组在诱导期（4周期，21天/周期）接受CS1001 1200mg IV+紫杉醇/卡铂（鳞）+培美曲塞/卡铂（非鳞），维持期（至多两年）接受CS1001+培美曲塞（非鳞）。对照组将CS1001替换为安慰剂。对照组维持治疗进展后可开放标签行CS1001交叉治疗（至多两年）。
研究主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为总生存（OS），盲态独立中心审阅委员会评估的PFS，交叉治疗阶段的客观缓解率（ORR）、PFS、OS。研究目前正在进行中，已入组50余例患者。在中国有包括同济大学附属上海市肺科医院、复旦大学附属肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、北京肿瘤医院等约40家研究中心参与。
02 信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肺癌：抗肿瘤活性令人鼓舞
来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授带来信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性研究。该研究自2018年9月至2019年2月共入组22例初治的IIIB-IV期NSCLC，驱动基因（EGFR/ALK/ROS1）阴性，PS 0-1分的患者。接受信迪利单抗（200mg、IV、d1）+安罗替尼（12mg、PO、d1-14、Q3W），直至疾病进展或不可耐受。主要研究终点为ORR及安全性，次要研究终点为疾病控制率（DCR）、PFS、OS。22例患者中位年龄64.5岁，男性21例（95.5%）。截至2019年7月3日，所有患者至少接受过一次肿瘤评估，16/22例部分缓解（PR），ORR达到72.7%，DCR达到100%。PR患者中62.5%（10/16）的患者在治疗两周期之后即达到肿瘤缓解，81.8%的患者仍在治疗中。无论PD -L1或肿瘤突变负荷（TMB）的表达如何，所有亚组患者均达到较高的缓解率。
PFS中位随访时间5.8个月，18例患者仍在治疗中，PFS数据尚不成熟。40.9%的患者在治疗过程中出现肿瘤内空洞样改变，其中四例患者为PR，5例患者为疾病稳定（SD），该发生率高于既往安罗替尼单药治疗，且无论原发灶大小。信迪利单抗联合安罗替尼治疗耐受性良好，未观察到非预期毒性。发生率≥20%的治疗相关不良事件主要包括大便隐血、高尿酸血症、低钠血症、手足综合征、尿隐血、血压升高、直接胆红素升高等。该研究结果显示，信迪利单抗联合安罗替尼治疗初治的晚期NSCLC具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。同时未增加非预期的不良事件，安全性良好，这种chemo-free的新模式，有望成为未来一线晚期NSCLC的新选择。但研究结果需要大样本量研究进一步证实。
03 替雷利珠单抗治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤疗效显著
来自北京大学肿瘤医院淋巴瘤科的朱军教授带来替雷利珠单抗治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的单臂多中心2期中国关键注册研究结果。该研究纳入70例复发难治经典型霍奇金淋巴瘤，接受替雷利珠单抗（200mg、IV、Q3W），治疗将持续至疾病进展不可耐受的毒性或研究结果。主要研究终点：独立审查委员会（IRC）评估的ORR。次要研究终点：包括缓解持续时间（DOR）、PFS、完全缓解率（CRR）、起效时间（TTR）。结果显示，IRC评估的ORR（CR+PR）达到87.1%（61/70），CRR达到62.9%（44/70）。3个月PFS率达到95.7%，6个月PFS率达到82.1%。
治疗中出现的不良事件（TEAE）中，3级及以上不良事件发生率为30%（21/70），TEAE导致治疗终止事件4例，无TEAE死亡事件发生。朱教授总结，替雷利珠单抗耐受性良好，安全性与其他同类抗PD-1单克隆抗体相似，对自体造血干细胞移植（ASCT）失败或不适合ASCT的复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤疗效显著，总体缓解率87%，完全缓解率63%，截至2018年11月26日中位DOR及PFS均未达到。
04 KEYNOTE-181亚洲亚组分析：帕博利珠单抗相比化疗二线治疗食管癌显著延长OS
北京大学肿瘤医院的沈琳教授带来了帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期/转移性食管腺癌（AC）或鳞状细胞癌（SCC）的KEYNOTE-181亚洲亚组分析结果。考虑到食管SCC和AC的病因不同，且亚洲患者以SCC为主，因此沈教授对KEYNOTE-181中的亚洲患者数据进行了单独分析。KEYNOTE-181主要入组标准包括晚期/转移性食管AC或SCC，或胃食管交界部Siewert I型腺癌，根据RECIST V1.1具有可测量病灶，在一线治疗过程中或治疗后出现疾病进展，PS 0-1分。研究按1：1分为帕博利珠单抗组（200mg IV Q3W，至多35个周期）及化疗组（紫杉醇或多西他赛或伊立替康）。研究依照病理及地域分层。主要终点：不同人群中的OS（肿瘤PD-L1 CPS≥10的患者、鳞状细胞癌患者、所有患者）次要终点为PFS、ORR、DCR及安全性。
亚洲人群OS分析显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中帕博利珠单抗中位OS为12.5个月，显著高于化疗的6.0个月（p<0.0001）；在鳞癌患者中，帕博利珠单抗中位OS为10.0个月，显著高于化疗的6.5个月（p<0.0001）；在总体患者中，帕博利珠单抗中位OS为10.0个月，显著高于化疗的6.5个月（p<0.0001）。PFS的延长并不明显，但疾病缓解时间明显延长。
在发生率≥10%的不良反应中，除甲状腺功能减退、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、便秘外，几乎所有影响治疗的不良反应，免疫治疗的发生率均小于化疗组。沈教授总结道，该研究显示出了二线治疗晚期食管癌突破性进展，同时具有良好的安全性。由于地域、人种、病因的不同，我们应该重视全球临床研究中亚洲分组的特殊性，从研究中得到更多获益。
05 CS1001联合化疗一线治疗食管癌疗效初显
同济大学附属东方医院的李进教授带来了一项关于抗PD-L1单抗CS1001的多中心、开放性、剂量扩展1b期临床试验：CS1001联合顺铂和氟尿嘧啶（CF）治疗食管鳞癌患者的初步研究结果。该研究的主要入选标准为既往未接受过针对局部晚期或转移性食管鳞癌的系统性抗肿瘤治疗，PS评分0~1的患者。入组患者接受CS1001（1200mg、IV、Q3W、d1）+顺铂（80mg/m2、IV、Q3W、d1，至多6周期）+氟尿嘧啶（800mg/m2/d、IV、Q3W、d1-d5、至多6周期），CS1001维持治疗直至疾病进展或不可耐受。主要研究目的是初步评价CS1001联合CF化疗方案作为一线治疗的抗肿瘤疗效，次要目的是评价该方案的安全性及耐受性。截至2019年7月11日，共有23例患者入组并接受了研究治疗，其中17例患者仍在接受治疗，6例患者终止了治疗。初步有效性数据显示：ORR达到77.8%（14/18），在接受治疗的23例患者中，18例患者被纳入有效性分析，其中14（77.8%）例患者达到了RECIST V1.1标准PR。
CS1001中位治疗持续时间为131天，18例（78.3%）患者出现≥3级的治疗相关不良反应。3例（13%）患者因不良反应终止治疗。最常见的联合治疗方案相关的不良事件包括贫血、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、恶心和食欲下降。 李教授总结，CS1001联合CF化疗方案在治疗食管鳞癌中表现出了良好的抗肿瘤活性率，ORR达到77.8%（14/18），且缓解可持续。至数据截止日，所有PR患者均未出现疾病进展。联合治疗方案的初步安全性和有效性结果支持其在食管鳞癌患者中的进一步探索和开发。
06 抗PD-1失败的晚期黑色素瘤：白蛋白紫杉醇、卡铂联合内皮抑素安全有效
北京大学肿瘤医院的郭军教授带来白蛋白紫杉醇、卡铂联合内皮抑素对比紫杉醇+卡铂作为挽救治疗用于抗PD-1失败的转移性黑色素瘤的研究结果。目前尚无抗PD-1失败后黑色素瘤的标准治疗，研究入组135例未接受过白蛋白紫杉醇、紫杉醇、卡铂及内皮抑素的抗PD-1失败的晚期黑色素瘤患者，2：1随机分组为NCE组（白蛋白紫杉醇260mg/m2 d1+卡铂AUC=5 d1+内皮抑素15mg d1-14，Q28d）以及PC组（紫杉醇175mg/m2 d1+卡铂AUC=5 d1，Q21d）。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR、OS及安全性。目前已入组19人中，NCE组DCR为77%（10/13），PC组DCR为40%（2/5）。1例患者因高血压脑出血而停止研究。
在治疗相关不良事件（TRAE）中，NCE组3/4级TRAE比率为23%（3/13），PC组67%（4/6）。郭教授指出，传统紫杉醇+卡铂未能显示出PD-1失败后的治疗效果，而本研究NCE方案却显示出一定的临床效果，同时未明显增加治疗毒性。但由于目前仅有19例患者入组，该试验数据尚不成熟，期待更多患者的加入。